Proč titan nekoroduje ani v lidském těle
biokompatibilita a osteointegrace

Tento na první pohled nepříjemný experimentální problém se ukázal být objevem jednoho z nejdůležitějších poznatků v moderní medicíně. Brånemark pojmenoval jev osteointegrace (integrace s kostí) a strávil dalších několik desetiletí jeho výzkumem. V roce 1965 implantoval první dentální implantát z titanu pacientovi, který získal plně funkční zubní náhradu, jež držela přímo v čelistní kosti. Dnes je osteointegrace základem moderní implantologie a titan v ní hraje hlavní roli.

Tahle vlastnost titanu, schopnost stát se součástí lidského těla, není náhoda. Vyplývá přímo z toho, co jsme si vysvětlili v prvním článku této série. Z pasivační vrstvy oxidu titaničitého na povrchu materiálu.

Co znamená biokompatibilita

Než půjdeme dál, je třeba si ujasnit, co biokompatibilita vlastně je. Není to vlastnost typu „ano/ne“. Je to spektrum chování materiálu v živé tkáni.

Na jednom konci spektra je materiál, který tělo aktivně odmítá. Tělo ho bere jako cizí předmět, imunitní systém bije na poplach, vznikají záněty a vytváří se vazivová bariéra, která se ho snaží izolovat od zbytku tkáně. Mnoho kovů a slitin se chová právě takhle. Patří mezi ně například běžná uhlíková ocel, mnohé měďnaté slitiny, hliník a další materiály, které v těle uvolňují ionty toxické pro buněčné prostředí.

Uprostřed spektra jsou materiály, které tělo „toleruje“. Nevyvolávají agresivní reakci, ale ani se s tkání aktivně nespojují. Tkáň kolem nich vytvoří tenkou vazivovou kapsuli, která je izoluje. Implantát zůstává mechanicky uchycen, ale nikdy se nestane skutečnou součástí těla. Takhle se chová většina nerezových ocelí používaných v medicíně.

Na opačném konci spektra je titan. Materiál, který tělo nejen toleruje, ale aktivně přijímá. Buňky kostní tkáně rostou přímo na jeho povrch, vytvářejí mineralizovaný kontakt s materiálem, a po několika měsících je vazba mezi kostí a titanem tak pevná, že implantát je z funkčního hlediska součástí kosti.

Proč právě titan

Klíč k téhle výjimečné biokompatibilitě je ve vrstvě oxidu titaničitého (TiO₂), kterou jsme si představili v prvním článku. Připomeňme krátce: jakmile se čerstvý povrch titanu dostane do kontaktu s kyslíkem, vznikne během sekund vrstva TiO₂ o tloušťce kolem 5 nanometrů. Vrstva je chemicky velmi stabilní a brání jakémukoli dalšímu kontaktu titanu pod ní s okolním prostředím.

V lidském těle se tato vrstva chová stejně, jako by byla na vzduchu. Tělo titan pod ní nikdy „neuvidí“. Vidí jen oxid titaničitý, který je z hlediska imunitního systému prakticky inertní, tedy nereaktivní.

Vrstva TiO₂ má tři vlastnosti, díky kterým tělo nereaguje.

Chemická inertnost. TiO₂ je v biologickém prostředí extrémně stabilní. Neuvolňuje ionty do okolní tkáně. Neoxiduje dál. Nereaguje s buněčnými metabolickými produkty. Z pohledu těla je to chemicky tichý povrch.

Mechanická tvrdost a stabilita. Vrstva je tvrdá a pevně držící. Nemůže se z povrchu otřít nebo odlomit do okolní tkáně, kde by mohla vyvolat reakci.

Schopnost samohojení. Pokud se vrstva mechanicky poruší (například při zašroubování implantátu do kosti), okamžitě se obnoví, jakmile je k dispozici kyslík. V tkáni je kyslík dostupný z krve i z buněčného metabolismu, takže obnova probíhá kontinuálně.

Pro porovnání: chrom v nerezových ocelích také vytváří pasivační vrstvu (Cr₂O₃), kterou jsme rozebrali v sérii o nerezi. Ale Cr₂O₃ se z hlediska tkáně chová jinak. I když je chemicky relativně stabilní, mohou se z něj uvolňovat stopová množství chromu a niklu, které tkáň vnímá jako cizí prvky. Reakce není dramatická, ale stačí na to, aby se kolem implantátu vytvořila izolační vazivová kapsule a nedošlo k přímé integraci s kostí.

Osteointegrace — jak to funguje

Když chirurg zasadí titanový implantát do kosti, začíná postupný proces, který trvá několik měsíců a v jehož průběhu se vazba mezi materiálem a kostí postupně zpevňuje.

V první fázi, bezprostředně po implantaci, je implantát mechanicky držen v kosti pouhou geometrií. Závity, drsnost povrchu, lisované uchycení. Žádné chemické nebo biologické spojení ještě neexistuje. Pokud by někdo zatahal, implantát by mohl za nepříznivých podmínek povolit. Proto se v této fázi pacient chrání před nadměrným zatěžováním implantátu.

Hned v prvních minutách se na povrch implantátu adsorbují bílkoviny z krve a okolní tkáně. Tato vrstva bílkovin slouží jako rozhraní mezi anorganickým povrchem TiO₂ a živou buněčnou populací. Buňky imunitního systému přijdou prozkoumat povrch a nezjistí žádnou chemickou hrozbu, takže ho nezačnou aktivně izolovat.

V průběhu několika týdnů začnou na povrch implantátu migrovat osteoblasty, specializované buňky, které tvoří novou kostní tkáň. Osteoblasty nemají problém přilnout přímo na vrstvu TiO₂, kterou rozpoznají jako vhodný substrát (povrch, na kterém mohou pracovat). Začnou vylučovat kolagen (vláknitou bílkovinu, která tvoří strukturní kostru kosti) a začnou na něm ukládat hydroxyapatit (minerální složku kosti tvořenou vápníkem a fosforem).

Mineralizace probíhá přímo v kontaktu s povrchem TiO₂, bez vazivové vrstvy mezi tkání a implantátem. Vzniká přímé strukturní spojení kosti s povrchem.

Po několika měsících je vazba mezi kostí a titanovým implantátem tak pevná, že implantát už není jen mechanicky uchycen. Z funkčního hlediska se stal součástí kosti.

Jak povrch ovlivňuje rychlost integrace

Vrstva TiO₂ je nezbytná podmínka pro osteointegraci, ale nestačí sama o sobě. Velkou roli hraje také mikrostruktura povrchu.

Hladký, leštěný povrch titanu se osteointegruje pomalu. Buňky na něm dokáží pracovat, ale nemají se čeho přidržet. Optimální povrch má mikroskopickou drsnost o velikosti několika mikrometrů. Tato drsnost poskytuje osteoblastům dostatek místa k přilnutí a vytváří větší kontaktní plochu pro mineralizaci.

V praxi se titanové implantáty proto často povrchově upravují, aby se mikrostruktura optimalizovala. Používají se různé postupy.

Pískování (anglicky sandblasting) vytvoří hrubý povrch nárazem abrazivních částic.

Leptání kyselinou (anglicky acid etching) selektivně rozpouští některé oblasti povrchu a vytváří jemnou strukturu na mikroskopické úrovni.

Plazmové nástřiky (anglicky plasma spraying) nanášejí na povrch další vrstvu titanu s otevřenou poréznou strukturou, do které mohou osteoblasty vrůst.

Anodizace (kterou se budeme zabývat v dalším článku) zesiluje vrstvu TiO₂ a může vytvořit nanopóry, které zlepšují adhezi buněk.

Některé moderní implantáty mají povrch upravený více postupy najednou. Výsledkem je povrch s několika úrovněmi drsnosti (mikrometry, submikrometry, nanometry), který poskytuje optimální podmínky pro buněčnou adhezi a rychlou mineralizaci.

Aplikace v medicíně

Osteointegrace umožnila vznik celé rodiny medicínských produktů, které se před objevem této vlastnosti titanu nedaly realizovat.

Dentální implantáty jsou dnes nejběžnější aplikací. Pacientovi, který přijde o zub, se zasadí do čelistní kosti titanový šroub, který slouží jako náhradní kořen zubu. Standardní postup počítá s tím, že po implantaci se nechá několik měsíců (typicky 3 měsíce v dolní čelisti, 6 měsíců v horní, kde je kost méně hustá) na osteointegraci. Pak se k titanovému šroubu připojí korunka, tedy umělá náhrada viditelné části zubu. Existují i moderní postupy „okamžitého zatížení“, kdy se dočasná korunka nasadí už při operaci, ale finální korunka se připojí teprve po dokončení osteointegrace. Implantát funguje stejně jako přirozený zub, je v ústech mechanicky stabilní a může vydržet desítky let.

Kloubní náhrady (kyčelní a kolenní endoprotézy) využívají titan jak pro samotnou náhradu kloubního konce kosti, tak pro upínací prvky, které se vrůstají do kosti. Část implantátu, která se má integrovat (typicky dřík kyčelní endoprotézy), má speciálně upravený povrch pro rychlou osteointegraci.

Spinální fixace je oblast, kde se titan používá pro stabilizaci páteře po úrazech nebo operacích. Záleží na konkrétní aplikaci, zda je osteointegrace cílem nebo bonusem. U pedikulárních šroubů, které fixují obratle, je hlavním účelem mechanické držení a osteointegrace zvyšuje dlouhodobou stabilitu. U mezitělních klecí, které slouží k fůzi dvou obratlů v jeden funkční celek, je naopak prorůstání kostní tkáně přímým cílem operace.

Náhrady kostí a kraniální implantáty. Při ztrátě části kosti (například po úrazech lebky nebo po nádorových operacích) se používají titanové destičky a sítě, které slouží jako podpůrná struktura. Kost kolem nich postupně dorůstá a integruje se s implantátem.

Ortopedické šrouby a destičky. Při komplikovaných zlomeninách se používají titanové prvky, které fixují kostní úlomky během hojení. Část z nich se ponechává v těle natrvalo, část se po vyhojení odstraňuje.

Lékařské nástroje vyžadující biokompatibilitu (chirurgické nástroje, dilatátory, katétrové komponenty) jsou často vyráběny z titanu, protože se mohou opakovaně sterilizovat a nereagují s tkání ani s krví.

Co odlišuje titan od jiných kovů

Stojí za to si shrnout, proč právě titan je v medicíně tak dominantní materiál a proč ho nelze snadno nahradit.

Nerezová ocel (typicky chirurgický typ 316L) se v medicíně používá taky, ale jen tam, kde se počítá s pouhou tolerancí, ne s integrací. Šrouby pro krátkodobou fixaci, nástroje. Pro dlouhodobé implantáty, které mají vrůst do kosti, je nerez nevhodná. Cr₂O₃ vrstva neposkytuje stejné prostředí pro osteoblasty a tělo kolem implantátu vytvoří izolační vazivovou kapsuli.

Slitiny chrom-kobalt-molybden se používají pro některé kloubní náhrady, kde záleží především na otěruvzdornosti, ale mají horší biokompatibilitu než titan a jejich oxidická vrstva neumožňuje pravou osteointegraci.

Tantal je další biokompatibilní kov, který se používá ve specializovaných aplikacích, například u porézních částí kloubních náhrad. Je ale velmi drahý a obtížně zpracovatelný.

Niob a zirkon mají vlastnosti podobné titanu a používají se ve specializovaných slitinách (například Ti-13Nb-13Zr), které se hodí pro pacienty alergické na vanad přítomný v běžné slitině Ti-6-4.

Titan ale zůstává standardem. Kombinace mechanických vlastností (pevnost srovnatelná s ocelí při polovině hmotnosti), biokompatibility (pasivní vrstva TiO₂), dostupnosti a zpracovatelnosti je v současnosti nepřekonaná žádným jiným materiálem.

Stejná vrstva, dvě role

Zajímavé je si uvědomit, jak jeden a tentýž fyzikálně-chemický jev, vrstva oxidu titaničitého o tloušťce 5 nanometrů, slouží titanu ve dvou velmi odlišných kontextech.

V chemickém průmyslu, v aerospace, v mořské vodě je tato vrstva ochranná. Brání kontaktu materiálu s agresivním prostředím a umožňuje titanu pracovat v podmínkách, ve kterých by jiné materiály selhaly.

V lidském těle je stejná vrstva výhodná z opačného důvodu. Ne proto, že by chránila titan před tělem, ale proto, že je z hlediska těla „neviditelná“. Tělo titan nepoznává jako cizí materiál, protože vidí jen chemicky inertní oxid. A tuto neviditelnost dokáže využít k tomu, že materiál vezme za součást svého vlastního těla.

Stejný mechanismus. Dvě role. Pokaždé dělá z titanu materiál, který se v daném prostředí chová způsobem, jaký nedokáže napodobit žádný jiný kov.

V dalším článku téhle série se podíváme na třetí roli téhle vrstvy. Když ji řízeně zesílíme procesem zvaným anodizace, dokážeme z titanu vytáhnout něco, co s kovem na první pohled nemá nic společného. Barvy. Bez jakéhokoli pigmentu, jen řízenou tloušťkou oxidu.

Závěr

V 50. letech 20. století byl titan v Brånemarkově králičí kosti náhodným objevem. V roce 1965 měl první lidský pacient, Gösta Larsson z Göteborgu, čtyři titanové implantáty v dolní čelisti. S touto zubní náhradou žil přes čtyřicet let, až do své smrti. Dnes, víc než šedesát let po jeho operaci, žijí miliony lidí s titanem ve svém těle, a pro mnohé z nich znamená rozdíl mezi schopností chodit, jíst nebo žít bez chronických bolestí.

To všechno díky vrstvě silné pět nanometrů, kterou pouhým okem nelze vidět ani představit, ale která dělá z kusu kovu materiál, který lidské tělo přijímá jako svou vlastní část.

Stojí za zmínku, že tahle cesta od náhodného objevu v králičí kosti k milionům funkčních implantátů v lidských tělech nebyla možná bez zvířat, na kterých se titan i další biomateriály v průběhu desetiletí testovaly. Králíci, krysy, prasata, ovce, psi. Tisíce zvířat, na kterých chirurgové po Brånemarkovi ověřovali, že to, co viděli, není anomálie. Že kost opravdu roste na titan. Že implantát opravdu vydrží. Že princip funguje napříč druhy a může být přenesen na lidi. Když pacient dnes získá funkční zub na implantátu nebo zase chodí na umělé kyčli, je v té úlevě i tichá vděčnost zvířatům, která to umožnila.